CAPÍTULO 3

METODOLOGÍA

3.1. Objetivos del estudio

3.1.1. Objetivo general

    El objetivo general del estudio es analizar y comparar estadísticamente la experiencia de supervivencia al cáncer de laringe para los tratamientos principales administrados a los pacientes puertorriqueños residentes en Puerto Rico al momento del diagnóstico, a quienes se les diagnosticó cáncer desde el 1 de enero de 1980 hasta el 31 de diciembre de 1991.  Entre los tratamientos se encuentran la cirugía, la quimioterapia, la radioterapia y las combinaciones de éstos: cirugía-quimioterapia, cirugía-radioterapia, quimioterapia-radioterapia y cirugía-quimioterapia-radioterapia.

3.1.2. Objetivos específicos

Los objetivos específicos del estudio son los siguientes:

  1.  Describir la población bajo estudio en términos de las siguientes variables: estado marital, género, región de salud de nacimiento, región de salud de residencia, zona de residencia, base del diagnóstico de la enfermedad, edad al momento del diagnóstico, etapa del cáncer al momento del diagnóstico, año del diagnóstico, localización anatómica del tumor, secuencia del tumor, tipo de tratamiento administrado, y condición o estado del paciente al final del seguimiento.  Para llevar a cabo este objetivo se realizan distribuciones de frecuencia para cada variable.
  2. Comparar las características de los pacientes con cáncer de laringe de acuerdo con el tratamiento que les fue administrado.  Entre las variables que habrán de ser consideradas están las siguientes: género, región de salud de residencia, zona de residencia, edad al momento del diagnóstico, etapa del cáncer al momento del diagnóstico, localización anatómica del tumor, secuencia del tumor y condición o estado del paciente al final del seguimiento.  Para comparar las diferentes variables se utilizan las pruebas ji-cuadradas (X2) de Mantel-Haenszel y de Pearson.
  3. Determinar la experiencia de supervivencia al cáncer de laringe para la población bajo estudio, de acuerdo con las siguientes variables: edad, género, etapa del cáncer al momento del diagnóstico, localización anatómica del tumor, secuencia del tumor y tratamiento administrado (cirugía, quimioterapia, radioterapia y las combinaciones de éstos: cirugía-quimioterapia, cirugía-radioterapia, quimioterapia-radioterapia y cirugía-quimioterapia-radioterapia).  Para llevar a cabo este objetivo se utiliza la curva de supervivencia de Kaplan-Meier.
  4. Comparar las curvas de supervivencia de los pacientes con cáncer de laringe por tipo de tratamiento administrado (cirugía, quimioterapia, radioterapia y las combinaciones de éstos: cirugía-quimioterapia, cirugía-radioterapia, quimioterapia-radioterapia y cirugía-quimioterapia-radioterapia).  Este objetivo es realizado utilizando la prueba "log-rank".
  5. Determinar qué pacientes con cáncer de laringe tienen mayor riesgo de fallecer por tipo de tratamiento administrado (cirugía, quimioterapia, radioterapia y las combinaciones de éstos: cirugía-quimioterapia, cirugía-radioterapia, quimioterapia-radioterapia y cirugía-quimioterapia-radioterapia).  Para cumplir con este objetivo se calcula la razón de riesgo ("hazard ratio").
  6. Identificar aquellos posibles factores que puedan afectar la supervivencia al cáncer de laringe, como el género, la zona de residencia, la edad al momento del diagnóstico, la etapa del cáncer al momento del diagnóstico, la localización anatómica del tumor, la secuencia del tumor y el tipo de tratamiento administrado (cirugía, quimioterapia, radioterapia y las combinaciones de éstos: cirugía-quimioterapia, cirugía-radioterapia, quimioterapia-radioterapia y cirugía-quimioterapia-radioterapia).  Para lograr este objetivo se determina el modelo de riesgos proporcionales de Cox.
3.2. Hipótesis del estudio

Las hipótesis de este estudio son las siguientes:

 H0: La experiencia de supervivencia de los pacientes con cáncer de laringe quienes reciben la cirugía como tratamiento, no es significativamente diferente de la experiencia de supervivencia de los pacientes que reciben los otros tipos de tratamientos (radioterapia, quimioterapia y la combinación de éstos: cirugía-quimioterapia, cirugía-radioterapia, quimioterapia-radioterapia y cirugía-quimioterapia-radioterapia), tomando en consideración las covariables género, zona de residencia, edad, etapa del cáncer al momento del diagnóstico, localización anatómica del tumor y secuencia del tumor.

 Ha: La experiencia de supervivencia de los pacientes con cáncer de laringe quienes reciben la cirugía como tratamiento, es significativamente diferente de la experiencia de supervivencia de los pacientes que reciben los otros tipos de tratamientos (radioterapia, quimioterapia y la combinación de éstos: cirugía-quimioterapia, cirugía-radioterapia, quimioterapia-radioterapia y cirugía-quimioterapia-radioterapia), tomando en consideración las covariables género, zona de residencia, edad, etapa del cáncer al momento del diagnóstico, localización anatómica del tumor y secuencia del tumor.

3.3. Población bajo estudio

    La población bajo estudio está compuesta por 1,274 pacientes puertorriqueños de ambos géneros, a quienes se les diagnosticó cáncer de laringe y cuyos casos fueron reportados al Registro Central de Cáncer de Puerto Rico (RCCPR).  El diagnóstico de cáncer de laringe de estos pacientes fue realizado entre el 1 de enero de 1980 y el 31 de diciembre de 1991.  Los pacientes recibieron al menos uno de los tres tipos principales de tratamientos que se administran en Puerto Rico: cirugía, quimioterapia y radioterapia.  Estos tratamientos y sus combinaciones producen un total de siete grupos diferentes, los cuales son estudiados en este trabajo de investigación.  Los grupos de tratamientos estudiados son los siguientes: cirugía, quimioterapia, radioterapia, cirugía-quimioterapia, cirugía-radioterapia, quimioterapia-radioterapia y cirugía-quimioterapia-radioterapia.

3.4. Fuente de los datos

    Para el estudio que se presenta en este documento, la fuente de los datos de los pacientes con cáncer de laringe es el banco de datos del Registro Central de Cáncer de Puerto Rico (RCCPR).  El RCCPR pertenece al Departamento del Salud del Estado Libre Asociado de Puerto Rico.  El mismo fue establecido en marzo de 1950.  La notificación de los casos al RCCPR está regulada a través de la Ley 28 del 20 de marzo de 1951, la cual ha sido enmendada por la Ley 17 de 1953 y la Ley 74 de 1988 (Departamento de Salud, 1993).

    Según el informe "Cáncer en Puerto Rico 1991" (Departamento de Salud, 1993), el RCCPR tiene la responsabilidad de recopilar, analizar y publicar la información de todos aquellos pacientes de cáncer, cuyos casos les fueron reportados.  El registro también mantiene un sistema de vigilancia epidemiológica, el cual sirve de ayuda no sólo al Departamento de Salud, sino también a otras agencias y organizaciones interesadas en las tendencias del cáncer.  De esta manera se establecen y se mejoran los criterios para los diferentes programas de prevención, de educación y de orientación existentes.  En el RCCPR se mantiene una búsqueda continua de información en los hospitales, en las clínicas y en las oficinas privadas de los médicos, además de los laboratorios de patología y los departamentos de radioterapia, localizados a través de todo Puerto Rico.  El Registro Demográfico de Puerto Rico también contribuye con el RCCPR y provee información necesaria para la vigilancia del cáncer.

    Para obtener los datos que son utilizados en el estudio, se solicitó permiso al director del RCCPR (Apéndice 2).  En la carta de solicitud de permiso de acceso a los datos se ofreció una breve explicación del estudio, y se solicitaron las variables que son utilizadas en el mismo.  Se solicitó también que los datos fueran copiados en un disco de computadora.

3.5. Descripción y medición de las variables

    En los datos suministrados por el RCCPR se encontraba la información que es discutida a continuación.  La misma fue utilizada en el estudio que se presenta en este documento.  De esta información se utilizaron algunas variables para el análisis descriptivo y otras para el análisis de supervivencia.  Entre las variables utilizadas en el análisis descriptivo están: el estado marital, el género, el municipio de nacimiento, el municipio de residencia, la zona de residencia, la base del diagnóstico, la edad al momento del diagnóstico, la etapa del cáncer al momento del diagnóstico, el año del diagnóstico, la localización anatómica del tumor, la secuencia del tumor, las variables que representan a los diferentes tratamientos (cirugía, quimioterapia, radioterapia, cirugía-quimioterapia, cirugía-radioterapia, quimioterapia-radioterapia y cirugía-quimioterapia-radioterapia), la condición del paciente (vivo o muerto) y, entre aquellos pacientes que fallecieron, cuál fue la causa de la muerte, si se realizó o no autopsia y cuál fue el diagnóstico de esta última.  Para el análisis de supervivencia se utilizaron las siguientes variables: el género, la zona de residencia, la edad al momento del diagnóstico, la etapa del cáncer al momento del diagnóstico, la fecha del diagnóstico, la localización anatómica del tumor, la secuencia del tumor, el tipo de tratamiento administrado y la condición del seguimiento.

3.5.1. Variables demográficas

 En el RCCPR se clasifican las siguientes variables como demográficas:

  1.  Estado marital: Variable nominal, la cual es codificada de la siguiente manera: 1. soltero, nunca casado; 2. casado; 3. separado; 4. divorciado; 5. viudo.
  2. Fecha de nacimiento: Fecha (mes y año) cuando nació el paciente con cáncer de laringe.  Variable numérica, la cual es codificada por el RCCPR de la siguiente manera: 01-12. número correspondiente a cada mes; 99.  mes desconocido; 1800-1999. año correspondiente; 9999. año desconocido.
  3. Género: Sexo del paciente con cáncer de laringe.  Variable nominal, la cual es codificada por el RCCPR de la siguiente manera: 1. Varón; 2. Hembra; 9. Desconocido.
  4. Municipio de nacimiento:  Pueblo de Puerto Rico donde nació el paciente con cáncer de laringe.  Variable nominal, la cual es codificada por el RCCPR de acuerdo al código estándar para los municipios de la Isla.
  5. Región o subregión de salud de nacimiento: Región o subregión de salud del Departamento de Salud de Puerto Rico a la cual pertenece el municipio en el que nació el paciente con cáncer de laringe.  Variable nominal la cual fue creada por medio de la reagrupación de las áreas y subregiones de salud de nacimiento de acuerdo a la región o subregión de salud a la cual pertenecen (Apéndice 3).  La variable fue codificada de la siguiente manera: 1. Subregión de Aguadilla; 2. Región de Arecibo; 3. Región de Bayamón; 4. Región de Caguas; 5. Subregión de Fajardo; 6. Región de Mayagüez; 7. Región Metropolitana; 8. Región de Ponce; 9. Región o subregión desconocida.
  6. Municipio de residencia:  Pueblo de Puerto Rico donde residía el paciente cuando se le realizó el diagnóstico del cáncer de laringe.  Variable nominal, la cual es codificada por el RCCPR de acuerdo al código estándar para los municipios de la Isla.
  7. Región o subregión de salud de residencia: Región o subregión de salud del Departamento de Salud de Puerto Rico a la cual pertenece el municipio en el que residía el paciente con cáncer de laringe.  Variable nominal la cual fue creada por medio de la reagrupación de las áreas y subregiones de salud de residencia de acuerdo a la región o subregión de salud a la cual pertenecen (Apéndice 3).  La variable fue codificada de la siguiente manera: 1. Subregión de Aguadilla; 2. Región de Arecibo; 3. Región de Bayamón; 4. Región de Caguas; 5. Subregión de Fajardo; 6. Región de Mayagüez; 7. Región Metropolitana; 8. Región de Ponce; 9. Región o subregión desconocida.
  8. Zona de residencia: Zona donde el paciente residía cuando se le realizó el diagnóstico de cáncer de laringe.  Variable nominal, la cual es codificada por el RCCPR de la siguiente manera: 1. Urbana; 2. Rural; 9. Desconocida.
3.5.2. Variables asociadas al diagnóstico

 Las siguientes variables son clasificadas por el RCCPR como asociadas al diagnóstico:

  1. Base o confirmación del diagnóstico: Prueba clínica o procedimiento realizado para confirmar el diagnóstico del cáncer de laringe.  Variable nominal, codificada por el RCCPR de la siguiente manera: 1. Histología positiva; 2. Citología exfoliativa positiva, Histología no positiva; 4. Confirmación microscópica positiva, método no especificado; 5. Prueba marcadora de laboratorio positiva (sólo para casos diagnosticados de 1988 en adelante); 6. Visualización directa sin confirmación microscópica; 7. Radiografía y otras técnicas de imagen sin confirmación microscópica; 8. Diagnóstico clínico solamente; 9. Desconocido si fue o no confirmado microscópicamente.
  2. Edad al momento del diagnóstico: Número de años cumplidos al realizar el diagnóstico que confirma la presencia o ausencia del cáncer de laringe.  Variable numérica, la cual fue agrupada en este estudio de la siguiente manera:  1. 0-4; 2. 5-9; 3. 10-14; 4. 15-19; 5. 20-24; 6. 25-29; 7. 30-34; 8. 35-39; 9. 40-44; 10. 45-49; 11. 50-54; 12. 55-59; 13. 60-64; 14. 65-69; 15. 70-74; 16. 75+.  Para el análisis de este estudio los grupos menores de 45 años fueron reagrupados para formar la categoría < 45.
  3. Etapa del cáncer al momento del diagnóstico: Etapa en la cual se encontraba el cáncer de laringe cuando es diagnosticado.  Variable nominal, codificada por el RCCPR de la siguiente manera: 01. "In situ"; 02. Localizado; 03. No localizado, extensión desconocida; 04. Invasión regional, órgano solamente; 05. Invasión Regional, ganglios linfáticos; 06. Invasión regional, órgano y ganglios linfáticos; 07. Regional, implantación solamente; 08. Regional, extensión desconocida; 09. Metástasis remota, ganglios linfáticos; 10. Metástasis remota, órgano; 11. Metástasis remota, ganglios linfáticos y órgano; 12. Metástasis remota, parte desconocida; 99. Etapa desconocida.  Para el análisis del estudio las etapas fueron reagrupadas de la siguiente forma: 1. Etapa I, "In situ"; 2. Etapa II, localizado; 3. Etapa III, invasiones (órgano, ganglios linfáticos, o ambos) e implantación regionales y extensión regional desconocida; 4. Etapa IV, metástasis remotas (órgano, ganglios linfáticos, o ambos y parte desconocida); 5. Etapa V, no localizada y etapa desconocida (Rosario Rosado, 1991).
  4. Fecha del diagnóstico: Fecha (día, mes y año) cuando fue confirmada la presencia de cáncer de laringe.  Variable numérica, la cual comprende desde el 1 de enero de 1980 hasta el 31 de diciembre de 1991.  La variable fue reagrupada de acuerdo al año y codificada de la siguiente manera: 1. 1980; 2. 1981; 3. 1982; 4. 1983; 5. 1984; 6. 1985; 7. 1986; 8. 1987; 9. 1988; 10. 1989; 11. 1990; 12. 1991.
  5. Localización anatómica del tumor: Clasificación de los tumores laríngeos realizada por el RCCPR de acuerdo a la "Clasificación Internacional de Enfermedades para Oncología" (ICD-O).  Variable nominal categorizada y codificada de la siguiente manera: 610. Glotis; 611. Supraglotis; 612. Subglotis; 613. Cartílagos laríngeos;  618. Solapado; 619. Laringe, no especificado.  Para el análisis de este estudio las localizaciones anatómicas fueron reagrupadas de la siguiente forma: 0. Glotis; 1. Supraglotis; 2. Otros: Subglotis, Cartílagos laríngeos y solapado; 9. Laringe, no especificado.
  6. Secuencia del tumor: Orden que ocupa el tumor de tipo primario que ha sido diagnosticado.  Variable numérica la cual es codificada por el RCCPR de la siguiente manera: 01. Primer primario, 02. Segundo primario, 03. Tercer primario, 04. Cuarto primario, 05. Quinto primario, 06. Sexto primario, 07. Séptimo primario, 08. Octavo primario, 09. Noveno primario, 10. Décimo primario, 11. Undécimo primario o mayor.  Para el análisis de este estudio la secuencia del tumor fue reagrupada de la siguiente forma: 1. Primer primario; 2. Segundo primario o mayor; 9. Desconocida.
3.5.3. Variables asociadas al tratamiento

 El tratamiento recibido por los pacientes es la parte más importante del estudio que se presenta en este documento.  A continuación se discuten las variables asociadas al mismo, según el RCCPR:

  1. Fecha del tratamiento: Fecha (día, mes y año) cuando se administró el tratamiento al paciente con cáncer de  laringe.  Variable numérica, la cual es codificada por el RCCPR de la siguiente manera: 01-12. número correspondiente a cada mes; 99. mes desconocido y día desconocido; 01-31, número correspondiente a cada día; 1950 en adelante. año correspondiente; 9999. año desconocido.
  2. Cirugía: Tipo de cirugía administrada al paciente con cáncer de laringe.  Variable nominal, la cual es codificada por el RCCPR de la siguiente manera: 0. Ninguna; 1. Supraradical; 2. Radical; 3. Limitada; 6. Fulguración; 7. Cirugía recomendada; 8. Tratamiento quirúrgico no especificado; 9. Desconocido.  Para el análisis de este estudio, la variable fue reagrupada de la siguiente forma: 0. Ninguna; 1. Alguna: Supraradical, Radical, Limitada y Fulguración; 9. Desconocido o no especificado: Cirugía recomendada, Tratamiento quirúrgico no especificado y Desconocido.
  3. Quimioterapia: Tipo de quimioterapia administrada al paciente con cáncer de laringe.  Variable nominal, la cual es codificada por el RCCPR de la siguiente manera: 0. Ninguna; 1. Quimioterapia no especificada; 2. Un solo agente; 3. Múltiples agentes; 7. Paciente o guardián no admiten el tratamiento; 8. Quimioterapia recomendada, se desconoce si fue administrada; 9. Desconocido.  Para el análisis de este estudio la variable fue reagrupada de la siguiente forma: 0. Ninguna: Ninguna y Paciente o guardián no admiten el tratamiento; 1. Alguna: Un solo agente y Múltiples agentes; 9. Desconocido o no especificado: Quimioterapia no especificada, Quimioterapia recomendada y Desconocido.
  4. Radioterapia: Tipo de radioterapia administrada al paciente con cáncer de laringe.  Variable nominal, la cual es codificada por el RCCPR de la siguiente manera: 0. Ninguna; 1. Radiación por emisión; 2. Implantes radiactivos; 3. Radioisótopos; 4. Combinación de la radiación por emisión con los implantes radiactivos o con los radioisótopos; 5. Radiación no especificada; 6. Otro tipo de radiación; 7. Paciente o su guardián no admiten el tratamiento; 8. Recomendada; 9. Desconocido.  Para el análisis de este estudio la variable fue reagrupada de la siguiente forma: 0. Ninguna: Ninguna y Paciente o guardián no admiten el tratamiento; 1. Alguna: Radiación por emisión, Implantes radiactivos, Radioisótopos y Combinación de la radiación por emisión con los implantes radiactivos; 9. Desconocido o no especificado: Radiación no especificada, Recomendada y Desconocido.
  5. Otro tipo de tratamiento: Otro tratamiento administrado al paciente con cáncer de laringe.  Variable nominal, la cual es codificada por el RCCPR de la siguiente manera: 0. Ninguno; 1. Otra terapia; 2. Otra terapia experimental; 3. Ensayo clínico 'doble-ciego'; 4. Hormonoterapia; 5. Inmunoterapia; 6. Terapia no probada; 7. Paciente o guardián no admiten el tratamiento; 8. Otra terapia recomendada; 9. Desconocido.
  6. Tratamiento: Variable que representa al tratamiento administrado de acuerdo a las combinaciones posibles de los tres tipos de tratamientos principales que se administran en Puerto Rico: cirugía, quimioterapia y radioterapia.  Variable nominal, la cual fue codificada de la siguiente forma: 0. Ningún tipo de tratamiento; 1. Solamente cirugía; 2. Solamente radioterapia; 3. Solamente quimioterapia; 4. Combinación de cirugía y radioterapia; 5. Combinación de cirugía y quimioterapia; 6. Combinación de radioterapia y quimioterapia; 7. Combinación de cirugía, radioterapia y quimioterapia; 8. Otro tratamiento o combinación de tratamientos; 9. Desconocido o no especificado.


3.5.4. Variables asociadas al seguimiento
 Finalmente, se discuten las variables que están asociadas al seguimiento del paciente, según se realiza en el RCCPR:

  1.  Condición del seguimiento: Estado en el cual se encuentra el paciente con cáncer de laringe en la fecha del último seguimiento.  Variable nominal, la cual es codificada por el RCCPR de la siguiente manera: 1. Vivo; 4. Muerto; 9. Desconocido.
  2. Causa de muerte: Condición a la cual se le atribuyó la muerte del paciente con cáncer de laringe.  Variable nominal, la cual es codificada por el RCCPR utilizando la novena revisión de la "Clasificación Internacional de Enfermedades" (ICD-9), además de los siguientes códigos: 0000. Vivo; 7777. Información del certificado no disponible; 7797. Información del certificado disponible, pero la causa no está codificada.
  3. Autopsia: Variable que indica si se le ha realizado o no autopsia al paciente con cáncer de laringe que ha fallecido.  Variable nominal, la cual es codificada por el RCCPR de la siguiente manera: 1. Sí; 2. No; 9. Desconocido.
  4. Diagnóstico de la autopsia: Muerte asociada o no al cáncer de laringe.  Variable nominal, la cual es codificada por el RCCPR de la siguiente manera: 00. Vivo; 01. Muerto con el cáncer de laringe solamente; 02. Muerto con el cáncer de laringe y otros tipos de cáncer; 03. Muerto con otro tipo de cáncer; 04. Muerto sin ningún tipo de cáncer; 09. Desconocido.
  5. Fecha del último seguimiento: Fecha (mes, día y año) del último día cuando el paciente con cáncer de laringe fue contactado.  En aquéllos casos que el paciente ha fallecido, esta fecha será la fecha de defunción.  Variable numérica, la cual es codificada por el RCCPR de la siguiente manera: 01-12. número correspondiente a cada mes; 99. mes desconocido y día desconocido; 01-31. número correspondiente a cada día; 1950 en adelante. año correspondiente; 9999. año desconocido.
3.6. Análisis estadístico

    En este estudio se realizan tres tipos básicos de análisis.  El primero consiste en describir la población con cáncer de laringe bajo estudio.  El segundo análisis consiste en comparar los pacientes en términos de los tratamientos que les fueron administrados y algunas de las variables demográficas, de las asociadas al diagnóstico y de las asociadas al seguimiento.  El tercer análisis consiste en analizar comparativamente la supervivencia de estos pacientes.

3.6.1. Análisis descriptivo

    El banco de datos ya creado por el RCCPR, es editado para cumplir con los requisitos del programa estadístico SAS (SAS Institute, Inc., 1990).  Con este programa se realiza el análisis descriptivo para los pacientes con cáncer de laringe.  Como parte de este análisis se obtienen las frecuencias para las variables demográficas, las variables relacionadas al diagnóstico, las variables relacionadas al tratamiento y las variables relacionadas al seguimiento.

    Entre las variables demográficas se analizan el estado marital, el género, la región de salud de nacimiento, la región de salud de residencia y la zona de residencia.  Entre aquéllas relacionadas al diagnóstico son analizadas el año del diagnóstico, la base o confirmación del diagnóstico, la edad, la etapa del cáncer, la localización anatómica del tumor y la secuencia del tumor.  Entre las variables relacionadas con el tratamiento se analizan las variables que representan a los tres tipos de tratamientos principales que son administrados a los pacientes con cáncer de laringe en Puerto Rico: la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia.  Finalmente, entre aquellas variables relacionadas al seguimiento del paciente son analizadas la condición o estado del paciente (vivo o muerto) y, entre aquellos pacientes que fallecieron, cuál fue la causa de la muerte, si se realizó o no autopsia y cuál fue el diagnóstico de esta última.  Este tipo de análisis tiene como objetivo principal describir la población de pacientes con cáncer de laringe que es estudiada.

3.6.2. Análisis inferencial bivariado

    Como parte fundamental del análisis estadístico, se realizan comparaciones para los diferentes tipos de tratamientos que fueron administrados a los pacientes con cáncer de laringe.  Estas comparaciones son realizadas para algunas de las variables que son consideradas en este estudio.  Entre las variables demográficas se consideran el género, la región de salud de residencia y la zona de residencia; entre las asociadas al diagnóstico son consideradas la edad al momento del diagnóstico, la etapa del cáncer, la localización anatómica del tumor y la secuencia del tumor; finalmente, entre aquéllas asociadas al seguimiento es considerada la condición o estado del paciente luego del seguimiento.  La significancia estadística de las comparaciones es determinada utilizando las pruebas ji-cuadradas (X2) de Mantel-Haenszel y de Pearson.  Al igual que en el análisis descriptivo, el programa estadístico computadorizado SAS (SAS Institute, Inc., 1990) es utilizado para realizar las pruebas.

3.6.3. Análisis de supervivencia

    Para el estudio que se presenta en este documento, se realiza un análisis comparativo de la supervivencia de pacientes con cáncer de laringe, considerando el tipo de tratamiento que les fue administrado.   En el estudio el período principal de supervivencia para cada paciente es aquél que comprende desde la fecha en la cual el primer tratamiento fue administrado, hasta la fecha de la defunción del paciente.  Como en otros estudios donde se realiza análisis de supervivencia, algunos pacientes son perdidos durante el período de seguimiento, otros pacientes abandonan el estudio, y otros fallecen luego de que el período bajo estudio se ha terminado.  Para estos pacientes a quienes no se les conoce la fecha de defunción, los datos de los tiempos de supervivencia son considerados como censurados.  En la gráfica 3.1. se ilustra un ejemplo hipotético de cómo unos  pacientes  se  pueden  desenvolver  a  través  de  un  estudio  de supervivencia.  Este ejemplo muestra que los tiempos cuando comienza a observarse la supervivencia, son diferentes para cada individuo.  En el momento que los datos de supervivencia son analizados, estos tiempos cuando comienza a observarse la supervivencia son ignorados, lo que ayuda a organizar las observaciones por período de supervivencia.

    La probabilidad de supervivencia de un individuo en un período de tiempo dado, puede ser estimada con datos como los que se ilustran en la gráfica 3.1.  En el estudio que se presenta en este documento, este método de estimación de la probabilidad de supervivencia de los pacientes con cáncer de laringe, luego de que se les administró algún tipo de tratamiento, produce una gráfica conocida como la curva de supervivencia de Kaplan-Meier.  Si los datos para dos o más grupos están disponibles, es posible comparar la experiencia de supervivencia de los grupos.  En el estudio se compara la experiencia de supervivencia de los grupos a través de la prueba "log-rank".  Este método estadístico es una prueba de hipótesis, en la cual la hipótesis nula es aquélla que postula que no existen diferencias estadísticas significativas entre las tendencias de la supervivencia.

    En el estudio esta comparación es realizada considerando los tres tipos de tratamientos principales administrados a los pacientes con cáncer de laringe en Puerto Rico y sus combinaciones: cirugía, quimioterapia, radioterapia, cirugía-quimioterapia, cirugía-radioterapia, quimioterapia-radioterapia y cirugía-quimioterapia-radioterapia.  Debido a que la prueba "log-rank" es simplemente una prueba de hipótesis, la misma no provee información directa de la diferencia entre los grupos comparados.  Esta diferencia es medida a través de la razón de riesgo entre los grupos.  Finalmente, para explorar los efectos de diferentes variables en la supervivencia de los pacientes con cáncer de laringe, se utiliza el modelo de regresión de riesgos proporcionales (Cox, 1972).


3.6.3.1. Curva de supervivencia Kaplan-Meier

    La probabilidad de supervivencia en un período determinado puede ser estimada considerando el tiempo en pequeños intervalos.  La proporción de supervivencia en ese período determinado es calculada multiplicando las probabilidades de sobrevivir cada pequeño intervalo hasta que llegue el final del período.  En el caso específico del estudio que se presenta en este documento, el período comprende desde la fecha del primer tratamiento administrado al paciente hasta la última fecha de seguimiento de éste.  En el estudio se considera la supervivencia al cáncer de laringe en intervalos de un año.  La ecuación matemática utilizada para calcular la proporción de supervivencia para el i-ésimo intervalo de tiempo es (Harris y Albert, 1991: p. 12),

en la cual,

    li = el número de pacientes con cáncer de laringe a quienes se les administró tratamiento y están vivos y bajo observación al comienzo del i-ésimo intervalo de tiempo;
    y di = el número de muertes ocurridas en el i-ésimo intervalo de tiempo.

El estimado de la probabilidad dado por esta ecuación representa un estimado de máxima verosimilitud (Harris y Albert, 1991).

    La probabilidad estimada de supervivencia (_N) desde el comienzo hasta el final del intervalo de interés está dada por el producto (Harris y Albert, 1991: p. 15),

en el cual,

 N  = el total de pacientes del grupo bajo estudio;
 t  = el tiempo específico para el cual se está calculando la probabilidad de supervivencia estimada;
 tk  = el tiempo de supervivencia para el k-ésimo paciente bajo estudio;
 rk  = el rango u orden para tk;
 &k  = la variable indicadora, igual a 0 para los tiempos de supervivencia censurados y 1 para aquéllos conocidos;
y    tmax = el tiempo máximo de supervivencia conocido.
Los valores de tk son ordenados de acuerdo a su magnitud.  En algunos casos ocurren empates entre los valores censurados y los conocidos.  Para deshacer el empate se asigna un rango mayor a los valores censurados.  Cuando el empate ocurre entre valores censurados o entre valores conocidos, éstos se deshacen al asignar arbitrariamente rangos adyacentes.  Por otro lado, nótese también que cuando tk < t es un tiempo de supervivencia censurado, o sea que &k = 0, el k-ésimo paciente no causa ningún cambio en Sn(t) (Harris y Albert, 1991).

    Para determinar el error estándar de la probabilidad estimada de supervivencia (SN) se utiliza la fórmula de Greenwood (Harris y Albert, 1991: p. 37),
 
 





    Utilizando esta fórmula se pueden determinar las bandas de confianza de la curva de supervivencia.  Una banda de confianza para la curva entera de supervivencia consiste de una serie de funciones escalonadas pareadas.  Los escalones de cada una de estás funciones ocurren en cada tiempo de supervivencia conocido.  Cuando todos los tiempos de supervivencia son conocidos, la distancia entre las funciones escalonadas, aunque depende del error tipo I (a) y del total de pacientes bajo estudio (N), es la misma en todos los puntos.  Cuando algunos tiempos de supervivencia están censurados, la distancia no es constante, pero la misma aumenta a medida que los tiempos de supervivencia aumentan (Harris y Albert, 1991).

    En este estudio se propone la fórmula de Hall-Wellner para calcular las bandas de confianza.  Para determinar esta fórmula, Hall y Wellner introdujeron los siguientes términos (Harris y Albert, 1991: pp. 37-38):





Estos términos son combinados para obtener la fórmula de los intervalos que forman las bandas de confianza de Hall-Wellner (Harris y Albert, 1991: p. 38):

en la cual,

    da = el valor crítico obtenido de la tabla 3.1.
Para todo t £ tmax, estos intervalos forman una banda asintótica de confianza de 100(1 - a) porciento para S(t).

    Para crear las bandas se propuso el método explicado anteriormente.  Sin embargo, este método no pudo ser utilizado debido a que el procedimiento creado especialmente para calcular las bandas de confianza, utilizando el programa estadístico SAS (SAS Institute, Inc., 1990), no pudo calcular las mismas.  De acuerdo con la descripción del programa, la cantidad de datos era excesiva para poder calcular estas bandas.  Dado que no se pudo utilizar el método propuesto, las bandas de confianza fueron calculadas utilizando la fórmula clásica para obtener un intervalo de confianza al 95%,

en la cual,

= probabilidad estimada de supervivencia;
y EE(t) = error estándar para _N(t).
    Con los datos obtenidos a través de este método de Kaplan-Meier se representó gráficamente la experiencia de supervivencia de los pacientes con cáncer de laringe.  Para crear las gráficas se utilizó el programa computadorizado Harvard Graphics 3.0 (Bitstream, Inc., 1991).

3.6.3.2. Prueba "log-rank"

    En los estudios de supervivencia, frecuentemente se comparan las experiencias de supervivencia de dos o más grupos de pacientes.  Estos grupos posiblemente diferirán con respecto a cierto factor.  El efecto de este factor en la supervivencia es el evento de interés al comparar los grupos.  Para detectar la diferencia entre los grupos se realiza la prueba "log-rank".  Esta prueba está diseñada para detectar si existen o no diferencias entre las curvas de supervivencia.  Estas diferencias ocurren cuando la tasa de mortalidad en un grupo es consistentemente mayor que la tasa correspondiente en un segundo grupo, y la razón de estas dos tasas es constante a través del tiempo.

    La prueba "log-rank" es un método estadístico no paramétrico, en el cual se compara la experiencia de supervivencia de dos o más grupos.  La misma es una prueba de hipótesis, en la que la hipótesis nula (H0) es aquélla que postula que no existen diferencias en la experiencia de supervivencia de los grupos.  Para el estudio que se presenta en este documento se comparan las experiencias de supervivencia de los pacientes con cáncer de laringe, de acuerdo a los tratamientos que les fueron administrados: cirugía, quimioterapia, radioterapia, cirugía-quimioterapia, cirugía-radioterapia, quimioterapia-radioterapia y cirugía-quimioterapia-radioterapia.  Para realizar la prueba es necesario calcular el número de muertes observadas y esperadas para cada año, las cuales son sumadas individualmente.

    En la investigación, el período de estudio es dividido en años.  Para cada año en el que ocurre la muerte de un paciente con cáncer de laringe, independientemente del grupo en el que ocurran, se calcula el número de pacientes a riesgo (rij) y el número de muertes observadas (dij), ambos para cada grupo.  Utilizando estos datos, se calcula el número esperado de muertes, asumiendo que la H0 es cierta.  Las ecuaciones para calcular el número de muertes esperadas (eij), cada vez que ocurre una muerte en cada grupo, son (Altman, 1991: p. 379),

en las cuales,
 eij = el número de muertes esperadas en el i-ésimo intervalo de tiempo para el j-ésimo grupo bajo estudio;
 rij = el número de pacientes con cáncer de laringe a riesgo de fallecer en el i-ésimo intervalo de tiempo y quienes
        pertenecen al j-ésimo grupo bajo estudio;
 di = el número total de muertes observadas en el i-ésimo intervalo de tiempo del periodo bajo estudio;
 dij = el número de muertes observadas en el i-ésimo intervalo de tiempo para el j-ésimo grupo bajo estudio;
 ri = el número total de pacientes con cáncer de laringe a riesgo de fallecer en el i-ésimo intervalo de tiempo del
        periodo bajo estudio;
y g = el número total de grupos.
 Los valores de las muertes observadas y esperadas son a su vez sumados para obtener,

en las cuales,
 Oj = el número total de muertes observadas durante la duración del estudio para el j-ésimo grupo;
 Ej = el número total de muertes esperadas durante la duración del estudio para el j-ésimo grupo;
 i = cada tiempo en el que ocurre una muerte;
 t = el número total de tiempos cuando ocurren las muertes;
 dij = el número de muertes observadas en el i-ésimo tiempo para el j-ésimo grupo;
y  eij = el número de muertes esperadas en el i-ésimo tiempo para el j-ésimo grupo.
Luego de obtener el número total de muertes, tanto observadas como esperadas, se calcula la estadística de la prueba "log-rank" (Altman, 1991: p. 381),

en la cual X2 tiene una distribución ji-cuadrada (? 2) con g-1 grados de libertad.

3.6.3.3. Razón de riesgo

    La prueba "log-rank" es ampliamente utilizada para comparar la experiencia de supervivencia de dos o más grupos pacientes.  Sin embargo, la misma es simplemente una prueba de hipótesis y no provee información directa de cómo los grupos difieren.  Para medir la supervivencia relativa entre dos grupos, se comparan los eventos observados con los esperados.  En el caso del estudio que se presenta en este documento, se comparan el número de muertes observadas y el número de muertes esperadas en los pacientes con cáncer de laringe que recibieron como tratamientos la cirugía, la quimioterapia, la radioterapia, cirugía-quimioterapia, cirugía-radioterapia, quimioterapia-radioterapia y cirugía-quimioterapia-radioterapia.

    Al calcular la razón entre el número total de muertes observadas y el número total de muertes esperadas en un mismo grupo, se obtiene la tasa observada de mortalidad en ese grupo como una proporción de la tasa esperada de mortalidad si la hipótesis nula de la prueba "log-rank" es cierta.  Utilizando esta razón entre las tasas de mortalidad, se puede calcular la experiencia relativa de supervivencia de dos grupos, conocida también como la razón de riesgo.  Sea O1/E1 la razón entre las tasas de mortalidad para los pacientes con cáncer de laringe que pertenecen al grupo 1, y sea O2/E2 la razón entre las tasas de mortalidad para los pacientes con cáncer de laringe que pertenecen al grupo 2.  La razón de riesgo entre estos dos grupos es (Altman, 1991: p. 383),

El intervalo de confianza para RR, esta dado por la siguiente fórmula (Altman, 1991: p. 383):

en la cual,

 z1-a/2 = la cuantila 1-a/2 de la distribución normal estándar;
 b  = el estimado del logaritmo de la razón de riesgo;


  con,

  en la cual,
         O1 = la tasa observada de mortalidad en el grupo 1;
         E1 = la tasa esperada de mortalidad en el grupo 2;
      V = la sumatoria de las varianzas (vi) entre las muertes observadas y las muertes esperadas en cada tiempo de
            supervivencia;
y  con,

en la cual,
      vi = la varianza entre las muertes observadas y las muertes esperadas en el i-ésimo tiempo de supervivencia;
      ri1 = el número de pacientes a riesgo de fallecer en el i-ésimo tiempo de supervivencia y quienes pertenecen al grupo 1;
      ri2 = el número de pacientes a riesgo de fallecer en el i-ésimo tiempo de supervivencia y quienes pertenecen al grupo 2;
      ri = el número total de pacientes a riesgo de fallecer en el i-ésimo tiempo de supervivencia y quienes pertenecen a los
            grupos 1 ó 2;
    y di = el número total de muertes observadas en el i-ésimo tiempo de supervivencia entre los pacientes que pertenecen a los grupos 1 ó 2.

3.6.3.4. Regresión de riesgos proporcionales

    Para explorar el efecto al mismo tiempo de diferentes variables sobre la supervivencia, se utiliza el modelo de regresión de riesgos proporcionales (Cox, 1972).  Este modelo es un método semiparamétrico, en el cual no se asume algún tipo particular de distribución para los tiempos de supervivencia.  Sin embargo, se asume que los efectos de variables diferentes en la supervivencia son constantes a través del tiempo y son aditivos en una escala particular (Altman, 1991).  El modelo de regresión de riesgos proporcionales es representado por la función de riesgo (Harris y Albert, 1991: p. 93),

en la cual,

 h(t) = el riesgo de fallecer luego de haber vivido un periodo de tiempo t.  Este riesgo es explicado por un grupo
        de factores o variables predictoras y el mismo está muy relacionado con la curva de supervivencia;
 h0(t) = el riesgo de fallecer cuando todas las variables predictoras son iguales a cero.  Este riesgo es arbitrario,
        no es especificado y depende solamente del tiempo.  El mismo es conocido como la función base de riesgo;
i = el coeficiente de regresión correspondiente a la variable predictora zi;
 zi = el valor de la i-ésima variable predictora;
y     p  = el número total de variables predictoras.
 En el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox se definen las siguientes variables:
  1.  Género: 0 = femenino; 1 = masculino.
  2. Zona de residencia: 0 = urbana; 1 = rural.
  3. Edad al momento del diagnóstico: 0 = menor de 65 años; 1 = 65 años o mayor.
  4. Etapa del cáncer al momento del diagnóstico: 0 = etapas primarias (I y II); 1 = etapas avanzadas (III y IV).  (Ver sección 3.5.2.).
  5. Localización anatómica del tumor: 0 = glotis; 1 = otras localizaciones.
  6. Secuencia del tumor: 0 = primer cáncer primario; 1 = segundo cáncer primario o mayor.
    Para la variable tratamiento se determinarán los grupos de acuerdo a la representatividad que los mismos demuestren luego de obtener la descripción de la variable.  Aquellos grupos de tratamientos que presenten la mayor cantidad de pacientes serán considerados para definir la variable en el modelo de riesgos proporcionales.
 Para obtener los valores estimados de los coeficientes de regresión (i) correspondientes a las variables predictoras (zi) en el modelo de regresión de riesgos proporcionales, se utiliza el método de máxima verosimilitud.  Como parte de este método se determina la función de verosimilitud L, la cual puede ser obtenida teóricamente a través de la función de verosimilitud parcial.  Esta función elimina la función base de riesgo desconocida [h0(t)], además de que no es afectada por los tiempos de supervivencia censurados (Harris y Albert, 1991).  La fórmula para determinar L es (Harris y Albert, 1991: p. 95),

en la cual,

i = el coeficiente de regresión correspondiente a la variable predictora zi;
 zi = el valor de la i-ésima variable predictora;
 Rj = el conjunto de individuos a riesgo que todavía están vivos justo antes del tiempo tj;
 tj = j-ésimo tiempo conocido en el que ocurre una muerte;
 k = el número total de tiempos en los que ocurre una muerte;
 p = el número total de variables predictoras;
y m = los individuos del conjunto Rj a riesgo en el tiempo tj.
    El modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox necesita cumplir con los siguientes supuestos básicos para cada variable predictora:
 1. Los riesgos no se cruzan, lo que significa que la diferencia relativa entre los riesgos es constante.
 2. Los riesgos son paralelos, lo que significa que la diferencia absoluta entre los riesgos es constante.
Para evaluar la validez del supuesto de los riesgos proporcionales de cada variable, se considera la siguiente prueba en el procedimiento PHREG del paquete estadístico SAS (SAS Institute, Inc., 1990).  En el caso específico del estudio que se presenta en este documento, el modelo de riesgos proporcionales para comparar los géneros está dado por (SAS Institute, Inc., 1990: p. 439),

La razón de riesgo es exp(1), la cual no depende del tiempo.  Si la razón de riesgo cambia a través del tiempo, el supuesto del modelo de riesgos proporcionales es inválido.  El supuesto puede ser analizado con la siguiente variable predictora que depende del tiempo, x = x(t), en el cual (SAS Institute, Inc., 1990: p. 439),

en el cual,

 S = la sumatoria desde j = 1 hasta j = t;
 Sj = los tiempos de supervivencia;
y     t = el número total de tiempos de supervivencia.
Esta prueba de tendencia de la razón de riesgo se determina al incluir la variable x(t) en el modelo en el que se evalúa solamente el género.  En este modelo se analizan los estimados de los coeficientes de regresión (i) a través del cálculo de la estadística ji-cuadrada (X2) y el valor de p correspondiente.  Si el estimado del coeficiente de regresión de la variable x(t) no es estadísticamente significativo, se puede concluir que no hay evidencia de que exista una tendencia creciente o decreciente a través del tiempo en la razón de riesgo.  Por lo tanto, el supuesto de que los riesgos son proporcionales a través del tiempo se cumple.  En el caso de que alguna variable no cumpla con el supuesto de riesgos proporcionales, la misma es estratificada en el modelo de regresión (SAS Institute, Inc., 1990).

    Para determinar cuáles variables influyen en la supervivencia de cualquier enfermedad, se determinan varios modelos de riesgos proporcionales.  Estos modelos contienen diferentes combinaciones de variables que pertenecen al grupo de características que son investigadas.  Los modelos son comparados entre sí para determinar cuál de todos explica mejor la situación de supervivencia de los pacientes estudiados.  Para determinar cuál es el mejor modelo se comparan los diferentes modelos por pares, a través de la diferencia entre los valores de la estadística (Collett, 1994: pp. 72-73)

en la cual,

     L = la función de máxima verosimilitud.

    La estadística tiene una distribución ji-cuadrada (X2) asintótica y el número de grados de libertad de la misma es igual a la diferencia entre el número de variables independientes de cada uno de los dos modelos que son comparados.
 Para realizar este análisis del modelo de regresión de riesgos proporcionales, se utiliza el procedimiento PHREG del paquete estadístico SAS (SAS Institute, Inc., 1990).

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